L’évêché de Carpentras (uni depuis 1801 à celui d’Avignon) fut fondé vers le milieu du Ve siècle mais ses pasteurs furent contraints, au cours des deux siècles suivants, de trouver refuge à Venasque en raison des troubles qui agitaient la région.
Saint Siffrein a laissé des traces fort anciennes dans la tradition religieuse et populaire qui vante sa vie austère, son zèle pastoral, son ardeur à prêcher l’Évangile, sa sollicitude pour les malades, son charisme pour délivrer les possédés du démon. Il serait mort un 27 novembre à Venasque et sa fête liturgique est déjà fixée à cette date dans un martyrologe du XIe siècle. Son corps fut transféré avant le XIIIe siècle à Carpentras dont il est le patron toujours célébré avec éclat. Ses reliques, sauvées de la profanation par un chanoine en 1793, sont encore conservées avec honneur dans la cathédrale qui porte son nom.